NEMIO
MVAC Dose-dense NEoadjuvant en association avec le durvalumab (MEDI4736) et le trémélimumab dans le carcinome urothélial à invasion musculaire

Phase : II, Précoce

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Le critère de jugement principal de la phase de safety run-in sera le taux de TLT de grade 3/4.
Le critère de jugement principal de la phase II sera composite et associera le taux de pCR et le taux de TLT de grade 3/4.

Résumé / Schéma de l'étude

Etude randomisée de phase I/II qui évalue en traitement néoadjuvant l’association MVACi plus durvalumab seul ou avec le tremelimumab (4 cycles de MVACi toutes les 2 semaines + 2 cycles de Durvalumab +/– tremelimumab toutes les 4 semaines), suivi d’une cystectomie réalisée 4 à 8 semaines après la dernière dose de MVACi.

Critères d'inclusion

  1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, confidentialité des données dans l'UE Directive dans l'UE) obtenue du patient avant d'effectuer tout procédures liées au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
  2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée à l'étude.
  3. MIUC confirmé histologiquement (également appelé TCC) de la vessie. les histologies doivent avoir un schéma cellulaire de transition dominant (urothélial carcinome doit être > 50%).
  4. MIUC localisé de la vessie au stade clinique T2-T4a et ≤ N1 ganglion lymphatique doit être < 15 mm (axe court) à l'imagerie.
  5. Patients atteints d'un carcinome urothélial de l'urètre prostatique.
  6. Poids corporel > 45 kg.
  7. Patients éligibles à une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, y compris :
    1. Clairance de la créatinine (CL)> 60 mL/min en fonction de la modification de l'alimentation rénale Formule d'étude de la maladie (MDRD).
    2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche cardiaque (FEVG) ≥ 50%.
  8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status de 0 ou 1.
  9. Absence de métastases, confirmée par une TDM ou une IRM de base négative du bassin, abdomen et poitrine pas plus de 4 semaines avant la randomisation. la maladie de stade clinique N1 est éligible si le ganglion lymphatique unique mesure ≤ 2 cm plus grande dimension.
  10. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous (obtenue dans les 14 jours précédant le premier traitement de l'étude) :
    1. Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère).
    2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/μL (sans support G-CSF dans les 2 semaines avant le cycle 1, jour 1).
    3. Nombre de globules blancs > 2500/µL.
    4. Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, Jour 1).
    5. Bilirubine sérique ≤ 1,0 x LSN. La maladie de Gilbert connue dont le taux de bilirubine sérique est ≤ 3 x LSN peut être inscrite.
    6. AST, ALT et déshydrogénase alcaline ≤ 2,5 x LSN.
    7. Temps partiel de thromboplastine / temps de prothrombine (PTT / PT) ≤ 1,5 ​​x LSN ou international rapport normalisé (INR) < 1,7 x ULN.
  11. Preuve de l'état post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif patientes pré-ménopausées; les femmes seront considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéique depuis 12 mois sans cause médicale alternative.
  12. Les femmes en âge de procréer et les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doit être disposée à utiliser un contraceptif méthodes pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de traitement.
  13. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude y compris suivre un traitement et des visites et examens programmés, y compris suivre vers le haut.

Critères de non-inclusion

  1. Carcinome urothélial du tractus supérieur.
  2. Tout traitement anticancéreux approuvé pour le carcinome urothélial, y compris la chimiothérapie, ou immunothérapie avant le début du traitement à l'étude. Les injections de BCG sont autorisées si elles sont administrées pour un urothélial non invasif musculaire carcinome.
  3. Chimioradiation primaire pour la préservation de la vessie pour le carcinome urothélial du vessie.
  4. Insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire [DFG] <60 mL/min). Le GFR doit être évalué par calcul à partir de la créatinine sérique / plasmatique (formule MDRD).
  5. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, en cours ou en cours infection, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, instable angine de poitrine, arythmie cardiaque, pneumopathie interstitielle, maladie chronique grave troubles gastro-intestinaux associés à la diarrhée ou à une maladie psychiatrique / sociale situations qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement risque de subir des EI ou de compromettre la capacité du patient à donner par écrit consentement éclairé.
  6. Perte auditive de niveau 2 ou supérieur qui contre-indique l'utilisation du cisplatine. > 25 décibels en moyenne à 2 fréquences de test contiguës dans au moins une oreille.
  7. Neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur.
  8. Traitement anticoagulant oral (l'antagoniste de la vitamine K doit être remplacé par héparine de bas poids moléculaire).
  9. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à une autre clinique essai à visée thérapeutique dans les 28 jours ou cinq demi-vies du médicament.
  10. Enrôlement concomitant dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'un étude clinique (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'un étude interventionnelle.
  11. Toute chimiothérapie, produit expérimental, traitement biologique ou hormonal concomitant pour le traitement du cancer. Utilisation concomitante de l'hormonothérapie pour les non-cancéreux conditions (p. ex., traitement hormonal substitutif) est acceptable.
  12. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) autre que pour le diagnostic dans les 28 jours avant le cycle 1.
  13. Historique de la transplantation d'organe antérieure, y compris l'allogreffe de cellules souches.
  14. Historique des maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée aux antiphospholipides syndrome, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite; patients ayant des antécédents de hypothyroïdie d'origine auto-immune sur une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement et le diabète sucré de type I sous dose stable d'insuline peut être éligible pour cette étude.
  15. Toutes les formes micropapillaires et plasmocytaires, avec ou sans adénocarcinome épidermoïde.
  16. Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris mais sans s'y limiter hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie sévère.
  17. Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1.
  18. Réception d'antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1.
  19. Maladie cardiovasculaire importante, telle que la maladie cardiaque de la New York Heart Association (Classe II ou plus), infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, instable arythmies ou angor instable.
  20. Histoire d'une autre tumeur maligne primaire dans les 3 ans précédant le cycle 1, jour 1, sauf pour : Cancer de la prostate localisé à faible risque (défini par le stade ≤ T2b, le score de Gleason ≤ 7 et antigène prostatique spécifique [PSA] lors du diagnostic du cancer de la prostate ≤ 20 ng / mL [si mesuré]) traités avec intention curative et sans récidive de PSA Cancer de la prostate à faible risque (défini comme stade T1 / T2a, score de Gleason < 7 et PSA ≤ 10 ng/mL) qui sont naïfs de traitement et sous surveillance active Patients atteints de tumeurs malignes à risque de métastases / décès (par exemple, risque de métastase ou de décès <5% à 5 ans) sont éligibles après l'approbation de l'investigateur s'ils répondent aux deux critères suivants : Malignité traité avec l'intention curative attendue, et aucun signe de récidive ou de métastase par imagerie de suivi et tout marqueur tumoral spécifique à la maladie.
  21. Histoire de la carcinose leptoméningée.
  22. Histoire de la fibrose pulmonaire idiopathique, organisant la pneumonie.
  23. Sérum albumine < 25 g/L.
  24. LVEF < 50%.
  25. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle.
  26. Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique qui comprend antécédents, examen physique et résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément aux pratique locale), hépatite B (résultat positif connu de l'antigène de surface du VHB (AgHBs)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH 1/2 positifs). avec une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'une hépatite B anticorps [anti-HBc] et absence d'Ag HBs) sont éligibles. Les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
  27. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la dose de durvalumab ou de tremelimumab Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes : Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. injection articulaire) Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou de son équivalent. Stéroïdes comme prémédication pour l'hypersensibilité réactions (p. ex. prémédication par tomodensitométrie).
  28. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'étude. Remarque : les patients, s'ils sont enrôlés, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant recevant le traitement à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
  29. Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les patientes potentiel reproductif qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab.
  30. Allergie ou hypersensibilité connue aux anticorps chimériques ou humanisés ou à la fusion protéines, ou à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
  31. Au préalable randomisation ou traitement dans une clinique antérieure avec durvalumab et / ou tremelimumab étude indépendamment de l'affectation du bras de traitement.
  32. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, découverte d'un examen physique ou résultat de laboratoire donnant un soupçon raisonnable d'une maladie ou d'un état qui, l'avis de l'investigateur, rend le patient impropre à la participation au étude Les procédures de retrait des patients incorrectement inscrits sont présentées dans Section 4.3 Si un patient se retire de la participation à l'étude, alors son le code d'inscription / de randomisation ne peut pas être réutilisé, les patients retirés ne seront pas remplacés.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : 120
Fin estimée des inclusions : Décembre 2018
Nombre de patients à inclure : Juin 2024

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Delphine BORCHIELLINI
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Gwaenaelle GRAVIS
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Constance THIBAULT

Hôpital Européen Georges Pompidou

Promoteur(s)

Association Pour La Recherche des Thérapeutiques Innovantes en Cancérologie

Dernière mise à jour le 01 février 2021